Microrobot per la somministrazione mirata di farmaci

I micro e i nanorobot sono efficaci nella navigazione nelle aree complesse e spesso inaccessibili del corpo umano, offrendo un immenso potenziale per applicazioni quali la diagnosi di malattie, la somministrazione di farmaci di precisione, la disintossicazione e la chirurgia minimamente invasiva. Nonostante le promesse, l’implementazione pratica deve affrontare ostacoli, tra cui il raggiungimento di una propulsione stabile in ambienti biologici complessi in vivo, l’imaging e la localizzazione in tempo reale attraverso i tessuti profondi e un controllo remoto preciso per una terapia mirata e la garanzia di un’elevata efficacia terapeutica.

Tali robot avrebbero una lunga e impegnativa lista di requisiti. Ad esempio, dovrebbero sopravvivere nei fluidi corporei, come gli acidi dello stomaco, ed essere controllabili, in modo da poter essere diretti con precisione verso i siti mirati. Devono anche rilasciare il loro carico medico solo quando raggiungono il bersaglio, e poi essere assorbibili dal corpo senza causare danni.

Ora, microrobot che soddisfano tutti questi requisiti sono stati sviluppati da un team guidato dal Caltech. Utilizzando i robot, il team ha fornito con successo terapie che hanno ridotto le dimensioni dei tumori della vescica nei topi. Un articolo che descrive il lavoro è apparso sulla rivista Science Robotics (1).

Il dottor Wei Gao (2), professore di ingegneria medica al Caltech, ricercatore dell'Heritage Medical Research Institute e coautore corrispondente del nuovo articolo sui robot, che il team chiama microrobot acustici bioriassorbibili (BAM), afferma: «Abbiamo progettato un'unica piattaforma in grado di affrontare tutti questi problemi. Piuttosto che immettere un farmaco nel corpo e lasciarlo diffondere ovunque, ora possiamo guidare i nostri microrobot direttamente verso un sito tumorale e rilasciare il farmaco in modo controllato ed efficiente».

«Il concetto di micro o nanorobot non è nuovo. Le persone ne hanno sviluppato versioni negli ultimi due decenni. Tuttavia, finora, le loro applicazioni nei sistemi viventi sono state limitate perché è estremamente difficile spostare oggetti con precisione in biofluidi complessi come sangue, urina o saliva», continua Gao. «I robot devono anche essere biocompatibili e bioriassorbibili, il che significa che non lasciano nulla di tossico nel corpo».

I microrobot sviluppati dal Caltech sono microstrutture sferiche realizzate in un idrogel chiamato poli(etilenglicole) diacrilato. Gli idrogel sono materiali che inizialmente sono liquidi o in forma di resina e diventano solidi quando la rete di polimeri al loro interno si reticola o si indurisce. Questa struttura e composizione consentono agli idrogel di trattenere grandi quantità di fluido, rendendo molti di essi biocompatibili. Il metodo di fabbricazione additiva consente inoltre alla sfera esterna di trasportare il carico terapeutico a un sito bersaglio all'interno del corpo.

Per sviluppare la ricetta dell'idrogel e realizzare le microstrutture, Gao si è rivolto a Julia R. Greer del Caltech (3), Ruben F. e Donna Mettler Professor of Materials Science, Mechanics and Medical Engineering, Fletcher Jones Foundation Director del Kavli Nanoscience Institute (4) e co-autore corrispondente del documento. Il gruppo di Greer ha competenze nella litografia a polimerizzazione a due fotoni (TPP), una tecnica che utilizza impulsi estremamente rapidi di luce laser infrarossa per reticolare selettivamente polimeri fotosensibili secondo uno schema particolare in modo molto preciso. La tecnica consente di costruire una struttura strato per strato, in un modo che ricorda le stampanti 3D, ma in questo caso, con una precisione e una complessità di forma molto maggiori.

Il gruppo di Greer è riuscito a “scrivere”, o stampare, microstrutture con un diametro di circa 30 micron, più o meno il diametro di un capello umano.

«Questa particolare forma, questa sfera, è molto complicata da scrivere», asserisce la dottoressa Julia R. Greer. «Devi conoscere certi trucchi del mestiere per evitare che le sfere collassino su se stesse. Siamo riusciti non solo a sintetizzare la resina che contiene tutta la biofunzionalizzazione e tutti gli elementi necessari dal punto di vista medico, ma siamo stati in grado di scriverli in una precisa forma sferica con la cavità necessaria».

Nella loro forma finale, i microrobot incorporano nanoparticelle magnetiche e il farmaco terapeutico all'interno della struttura esterna delle sfere. Le nanoparticelle magnetiche consentono agli scienziati di dirigere i robot verso una posizione desiderata utilizzando un campo magnetico esterno. Quando i robot raggiungono il loro obiettivo, rimangono in quel punto e il farmaco si diffonde passivamente.

Il professor Gao e colleghi hanno progettato l'esterno della microstruttura in modo che sia idrofilo, ovvero attratto dall'acqua, il che assicura che i singoli robot non si raggruppino mentre attraversano il corpo. Tuttavia, la superficie interna del microrobot non può essere idrofila perché deve intrappolare una bolla d'aria, e le bolle sono facili da collassare o dissolvere.

Per costruire microrobot ibridi che siano sia idrofili all'esterno che idrofobi, o repellenti all'acqua, all'interno, i ricercatori hanno ideato una modifica chimica in due fasi. Per prima cosa, hanno attaccato molecole di carbonio a catena lunga all'idrogel, rendendo l'intera struttura idrofobica. Poi i ricercatori hanno utilizzato una tecnica chiamata incisione al plasma di ossigeno per rimuovere alcune di quelle strutture di carbonio a catena lunga dall'esterno, lasciando l'esterno idrofilo e l'interno idrofobico.

«Questa è stata una delle innovazioni chiave di questo progetto», racconta Gao, che è anche un Ronald and JoAnne Willens Scholar. «Questa modifica asimmetrica della superficie, dove l'interno è idrofobico e l'esterno è idrofilo, ci consente davvero di utilizzare molti robot e di intrappolare comunque le bolle per un periodo di tempo prolungato nei biofluidi, come l'urina o il siero».

In effetti, il team ha dimostrato che con questo trattamento le bolle possono durare anche diversi giorni, rispetto ai pochi minuti che altrimenti sarebbero possibili.

La presenza di bolle intrappolate è inoltre fondamentale per lo spostamento dei robot e per tenerne traccia con immagini in tempo reale. Ad esempio, per consentire la propulsione, il team ha progettato la sfera del microrobot in modo che abbia due aperture cilindriche, una in alto e un'altra su un lato. Quando i robot vengono esposti a un campo di ultrasuoni, le bolle vibrano, facendo sì che il fluido circostante si allontani dai robot attraverso l'apertura, spingendo i robot attraverso il fluido. Il team di Gao ha scoperto che l'uso di due aperture ha dato ai robot la capacità di muoversi non solo in vari biofluidi viscosi, ma anche a velocità maggiori di quelle ottenibili con una singola apertura.

Intrappolata in ogni microstruttura c'è una bolla a forma di uovo che funge da eccellente agente di contrasto per l'imaging ecografico, consentendo il monitoraggio in tempo reale dei robot in vivo. Il team ha sviluppato un modo per tracciare i microrobot mentre si muovono verso i loro obiettivi con l'aiuto degli esperti di imaging ecografico come il dottor Mikhail G. Shapiro (5), professore di ingegneria chimica e ingegneria medica al Max Delbruck del Caltech, un ricercatore dell'Howard Hughes Medical Institute; l'autore corrispondente Di Wu, ricercatore scientifico e direttore del DeepMIC Center al Caltech; e l'autore corrispondente Qifa Zhou (6), professore di oftalmologia e ingegneria biomedica all'University of Southern California.

La fase finale dello sviluppo ha comportato il test dei microrobot come strumento di somministrazione di farmaci nei topi con tumori alla vescica. I ricercatori hanno scoperto che quattro somministrazioni di farmaci terapeutici fornite dai microrobot nel corso di 21 giorni erano più efficaci nel ridurre i tumori rispetto a una terapia non somministrata dai robot.

«Pensiamo che questa sia una piattaforma molto promettente per la somministrazione di farmaci e la chirurgia di precisione», afferma Gao. «Guardando al futuro, potremmo valutare di utilizzare questo robot come piattaforma per somministrare diversi tipi di carichi terapeutici o agenti per diverse condizioni. E a lungo termine, speriamo di testarlo sugli esseri umani».

Gli autori principali del documento, “Imaging-guided bioresorbable acoustic hydrogel microrobots”, sono Hong Han e Xiaotian Ma del laboratorio di Gao, Weiting Deng, ora post-doc presso l'UCLA che ha condotto questo lavoro mentre era nel laboratorio di Greer, e Junhang Zhang del laboratorio di Zhou presso l'USC. Altri autori del Caltech sono Songsong Tang, Ernesto Criado-Hidalgo, Emil Karshalev (ora alla General Atomics), Jounghyun Yoo, Ming You, Ann Liu, Canran Wang, Hao K. Shen, Payal N. Patel, Claire L. Hays, Peter J. Gunnarson, Lei Li, Yang Zhang, John O. Dabiri, professore centenario di aeronautica e ingegneria meccanica del Caltech; e Lihong V. Wang , Bren Professor of Medical Engineering and Electrical Engineering del Caltech e Andrew and Peggy Cherng Medical Engineering Leadership Chair. Altri autori sono On Shun Pak della Santa Clara University, Lailai Zhu della National University of Singapore e Chen Gong della USC.

Il lavoro è stato sostenuto dal Kavli Nanoscience Institute presso il Caltech e da finanziamenti della National Science Foundation; dell'Heritage Medical Research Institute; del Singapore Ministry of Education Academic Research Fund; dei National Institutes of Health; dell'Army Research Office tramite l'Institute for Collaborative Biotechnologies; del Caltech DeepMIC Center, con il supporto del Caltech Beckman Institute e dell'Arnold and Mabel Beckman Foundation; e della David and Lucile Packard Foundation.

Riferimenti:

(1) Imaging-guided bioresorbable acoustic hydrogel microrobots

(2) Wei Gao

(3) Julia R. Greer

(4) Kavli Nanoscience Institute

(5) Mikhail G. Shapiro

(6) Qifa Zhou

Descrizione foto: Immagine al microscopio elettronico a scansione dei microrobot acustici di idrogel acustico bioriassorbibile stampati. - Credit: Hong Han.

Autore traduzione riassuntiva e adattamento linguistico: Edoardo Capuano / Articolo originale: Minuscule Robots for Targeted Drug Delivery