Il cervello dei mammiferi immagazzina un singolo ricordo in un complesso ampiamente distribuito e funzionalmente connesso che copre molte regioni del cervello, piuttosto che in una sola o anche pochi settori
Un nuovo studio condotto da scienziati del Picower Institute for Learning and Memory del MIT fornisce la prova più completa e rigorosa su come il cervello dei mammiferi immagazzina un singolo ricordo in un complesso ampiamente distribuito e funzionalmente connesso che abbraccia molte regioni del cervello, piuttosto che in una sola o anche in pochi settori. Il pioniere della memoria Richard Semon aveva previsto un tale “complesso engramico unificato” più di un secolo fa, ma per ottenere l'affermazione della sua ipotesi da parte del nuovo studio è stata necessaria l'applicazione di diverse tecnologie sviluppate solo di recente.
Nello studio, il team ha identificato e classificato dozzine di aree che in precedenza non erano note per essere coinvolte nella memoria e ha mostrato che il richiamo della memoria diventa più potente dal punto di vista comportamentale quando vengono riattivate più regioni di memorizzazione della memoria, piuttosto che solo una.
Il dottor Dheeraj Roy, (1) co-autore principale e co-corrispondente che ha iniziato la ricerca mentre era uno studente laureato presso il RIKEN-MIT Laboratory for Neural Circuit Genetics presso il Picower Institute guidato dall'autore senior e Professore Picower Susumu Tonegawa, (2) afferma: «Quando si parla di archiviazione della memoria, di solito parliamo tutti dell'ippocampo o della corteccia», ha detto il Dheeraj Roy. «Questo studio riflette la descrizione più completa delle cellule che codificano la memoria, o engrams di memoria (memory engrams), distribuite nel cervello, non solo nelle ben note regioni della memoria. Fondamentalmente fornisce il primo elenco ordinato per ranghi per le regioni engrams ad alta probabilità. Questo elenco dovrebbe portare a molti studi futuri, di cui siamo entusiasti, sia nei nostri laboratori che in altri gruppi».
Oltre a Roy, che ora è McGovern Fellow presso il Broad Institute del MIT e Harvard e il laboratorio del professor Guoping Feng di neuroscienze del MIT, gli altri autori principali dello studio, pubblicato su Nature Communications (3) sono Young-Gyun Park, Minyoung Kim, Ying Zhang e Sachie Ogawa.
Memoria di mappatura
Il team ha completato la mappatura delle regioni che partecipano a un complesso di engram conducendo un'analisi imparziale di più di 247 regioni del cervello nei topi che sono stati portati dalla loro gabbia domestica in un'altra gabbia dove hanno sentito piccole ma memorabili scariche elettriche. In un gruppo di topi i loro neuroni sono stati progettati per diventare fluorescenti quando esprimevano un gene necessario per la codifica della memoria. In un altro gruppo, le cellule attivate richiamando naturalmente la memoria dello zap (ad es. quando i topi sono tornati sulla scena dello zap) sono state invece etichettate in modo fluorescente. Le cellule che sono state attivate dalla codifica della memoria o dal richiamo potrebbero quindi essere facilmente viste al microscopio dopo che i cervelli sono stati preservati e otticamente cancellati utilizzando una tecnologia chiamata SHIELD, sviluppata dal dottor Kwanghun Chung, (4) co-autore e professore associato presso il Picower Institute, l'Institute for Medical Engineering & Science e il Department of Chemical Engineering. Utilizzando un computer per contare le cellule fluorescenti in ciascun campione, il team ha prodotto mappe a livello cerebrale di regioni con attività di codifica o di richiamo della memoria apparentemente significative.
Le mappe hanno evidenziato molte regioni che dovrebbero partecipare a memoria ma anche molte che non lo erano. Per aiutare a tenere conto delle regioni che potrebbero essere state attivate da attività non correlate alla memoria di zap, il team ha confrontato ciò che hanno visto nei topi che codificano o ricordano lo zap (zap-encoding e zap-recalling) con ciò che hanno visto nel cervello dei controlli che sono stati semplicemente lasciati nella loro gabbia domestica. Ciò ha permesso loro di calcolare un “indice engram” per classificare 117 regioni del cervello con una probabilità significativa di essere coinvolte nel complesso dell'engram della memoria. Hanno approfondito l'analisi progettando nuovi topi in cui i neuroni coinvolti sia nella codifica della memoria che nel ricordo potrebbero essere doppiamente etichettati, rivelando così quali cellule mostravano una sovrapposizione di tali attività.
Per essere davvero una cellula engram, hanno osservato gli autori, un neurone dovrebbe essere attivato sia nella codifica che nel richiamo.
«Questi esperimenti non solo hanno rivelato una significativa riattivazione dell'engram nelle regioni note dell'ippocampo e dell'amigdala, ma hanno anche mostrato la riattivazione in molte strutture talamiche, corticali, mesencefalo e del tronco cerebrale», hanno scritto gli autori. «È importante sottolineare che quando abbiamo confrontato le regioni del cervello identificate dall'analisi dell'indice engram con queste regioni riattivate, abbiamo osservato che circa il 60 percento delle regioni era coerente tra le analisi».
Manipolazioni della memoria
Avendo classificato le regioni con una probabilità significativa di essere coinvolte nel complesso di engram, il team si è impegnato in diverse manipolazioni per testare direttamente le loro previsioni e per determinare come le regioni complesse di engram potrebbero lavorare insieme.
Ad esempio, hanno ingegnerizzato i topi in modo tale che anche le cellule attivate dalla codifica della memoria diventassero controllabili con lampi di luce (una tecnica chiamata optogenetica). I ricercatori hanno quindi applicato lampi di luce per selezionare le regioni del cervello dalla loro lista di engram per vedere se stimolarle avrebbe riprodotto artificialmente il comportamento della memoria di paura del congelamento sul posto, anche quando i topi sono stati posti in una gabbia “neutra” dove lo zap non si era verificato.
«Sorprendentemente, tutte queste regioni del cervello hanno indotto un forte richiamo della memoria quando sono state stimolate optogeneticamente», hanno osservato i ricercatori. Inoltre, le aree stimolanti che la loro analisi suggeriva erano insignificanti per eliminare la memoria, in effetti non producevano alcun comportamento di congelamento.
Il team ha quindi dimostrato come si connettono diverse regioni all'interno di un complesso engram. Hanno scelto due regioni di memoria ben note, CA1 dell'ippocampo e l'amigdala basolaterale (BLA), e cellule engram attivate optogeneticamente per indurre un comportamento di richiamo della memoria in una gabbia neutra. Hanno scoperto che stimolare quelle regioni produceva attività di richiamo della memoria in specifiche aree “a valle” identificate come probabili membri del complesso engram. Nel frattempo, l'inibizione optogenetica del richiamo naturale della memoria dello zap nel CA1 o nel BLA (cioè quando i topi sono stati rimessi nella gabbia dove hanno subito lo zap) ha portato a una ridotta attività nelle aree complesse dell'engram a valle rispetto a quella misurata nei topi con richiamo naturale senza ostacoli.
Ulteriori esperimenti hanno mostrato che le riattivazioni optogenetiche dei neuroni complessi dell'engram seguivano schemi simili a quelli osservati nel richiamo della memoria naturale. Quindi, dopo aver stabilito che la codifica e il richiamo della memoria naturale sembrano verificarsi in un ampio complesso di engram, il team ha deciso di verificare se la riattivazione di più regioni migliorerebbe il richiamo della memoria rispetto alla riattivazione di una sola. Dopotutto, esperimenti precedenti hanno dimostrato che l'attivazione di una sola area engram non produce un richiamo così vivido come il richiamo naturale. Questa volta il team ha utilizzato un mezzo chimico per stimolare diverse regioni del complesso engram e, quando lo ha fatto, ha scoperto che effettivamente stimolare fino a tre regioni coinvolte contemporaneamente produceva un comportamento di congelamento più robusto rispetto a stimolarne solo una o due.
Che cosa è la memoria distribuita
Il dottor Dheeraj Roy ha affermato che memorizzando un singolo ricordo in un complesso così diffuso, il cervello potrebbe rendere la memoria più efficiente e resiliente.
«Diversi engrams di memoria possono permetterci di ricreare ricordi in modo più efficiente quando stiamo cercando di ricordare un evento precedente (e allo stesso modo per la codifica iniziale in cui diversi engram possono fornire informazioni diverse dall'esperienza originale)», ha affermato. «In secondo luogo, negli stati di malattia, se alcune regioni sono danneggiate, le memorie distribuite ci permetterebbero di ricordare eventi precedenti e in qualche modo essere più robusti contro i danni regionali».
A lungo termine, questa seconda idea potrebbe suggerire una strategia clinica per affrontare la compromissione della memoria: «Se alcune alterazioni della memoria sono dovute a disfunzioni ippocampali o corticali, potremmo mirare a cellule engrams poco studiate in altre regioni e una tale manipolazione potrebbe ripristinare alcune funzioni della memoria?»
Questa è solo una delle tante nuove domande che i ricercatori possono porre ora che lo studio ha rivelato un elenco di dove cercare almeno un tipo di memoria nel cervello dei mammiferi.
Gli altri autori del giornale sono Nicholas DiNapoli, Xinyi Gu, Jae Cho, Heejin Choi, Lee Kamentsky, Jared Martin, Olivia Mosto e Tomomi Aida.Le fonti di finanziamento includevano la JPB Foundation, il RIKEN Center for Brain Science, l'Howard Hughes Medical Institute, un Warren Alpert Distinguished Scholar Award, il National Institutes of Health, il Burroughs Wellcome Fund, il Searle Scholars Program, un Packard Award in Science and Engineering, un NARSAD Young Investigator Award, il McKnight Foundation Technology Award, la NCSOFT Cultural Foundation e l'Institute for Basic Science.
Riferimenti:
(1) Dheeraj Roy
(2) Susumu Tonegawa
(4) Kwanghun Chung
Descrizione foto: Molte regioni cerebrali probabilmente coinvolte nella codifica di un ricordo (in alto) sono risultate coinvolte anche nel richiamo alla riattivazione (in basso). - Credit: Tonegawa Lab/MIT Picower Institute.
Autore traduzione riassuntiva e adattamento linguistico: Edoardo Capuano / Articolo originale: https://picower.mit.edu/news/single-memory-stored-across-many-connected-brain-regions