Ken Nakamura (a sinistra), Yoshi Sei (al centro) e Myriam Chaumeil (a destra)
Nuovi dettagli su come i neuroni sani metabolizzano il glucosio hanno implicazioni per la comprensione delle malattie neurodegenerative
Il cervello umano ha un debole per i dolci, bruciando quasi un quarto dell'energia di zucchero del corpo, o glucosio, ogni giorno. Ora, i ricercatori del Gladstone Institutes e dell'University of California San Francisco (UCSF) hanno gettato nuova luce su come esattamente i neuroni, le cellule che inviano segnali elettrici attraverso il cervello, consumano e metabolizzano il glucosio, nonché su come queste cellule si adattano alle carenze di glucosio.
In precedenza, gli scienziati avevano sospettato che gran parte del glucosio utilizzato dal cervello fosse metabolizzato da altre cellule cerebrali chiamate glia, che supportano l'attività dei neuroni.
«Sapevamo già che il cervello richiede molto glucosio, ma non era chiaro quanto i neuroni stessi si affidassero al glucosio e quali metodi usassero per abbattere lo zucchero», afferma il dottor Ken Nakamura, MD, PhD (1), ricercatore associato presso Gladstone e autore senior del nuovo studio pubblicato sulla rivista Cell Reports (2). «Ora, abbiamo una comprensione molto migliore del carburante di base che fa funzionare i neuroni».
Studi precedenti hanno stabilito che l'assorbimento del glucosio da parte del cervello è diminuito nelle prime fasi delle malattie neurodegenerative come l'Alzheimer e il Parkinson. Le nuove scoperte potrebbero portare all'attuazione di nuovi approcci terapeutici per queste malattie e contribuire a una migliore comprensione di come mantenere sano il cervello mentre invecchia.
Zucchero semplice
Molti alimenti che mangiamo vengono scomposti in glucosio, che viene immagazzinato nel fegato e nei muscoli, trasportato in tutto il corpo e metabolizzato dalle cellule per alimentare le reazioni chimiche che ci tengono in vita.
Gli scienziati hanno discusso a lungo su cosa succede al glucosio nel cervello e molti hanno suggerito che i neuroni stessi non metabolizzano lo zucchero. Hanno invece proposto che le cellule gliali consumino la maggior parte del glucosio e quindi alimentino i neuroni indirettamente passando loro un prodotto metabolico del glucosio chiamato lattato. Tuttavia, le prove a sostegno di questa teoria sono state scarse, in parte a causa di quanto sia difficile per gli scienziati generare colture di neuroni in laboratorio che non contengano anche cellule gliali.
Il gruppo di Nakamura ha risolto questo problema utilizzando cellule staminali pluripotenti indotte (cellule iPS) per generare neuroni umani puri. La tecnologia cellulare IPS consente agli scienziati di trasformare le cellule adulte raccolte da campioni di sangue o pelle in qualsiasi tipo di cellula del corpo.
Quindi, i ricercatori hanno mescolato i neuroni con una forma etichettata di glucosio che potevano tracciare, anche se era scomposta. Questo esperimento ha rivelato che i neuroni stessi erano in grado di assorbire il glucosio e di trasformarlo in metaboliti più piccoli.
Per determinare esattamente in che modo i neuroni utilizzavano i prodotti del glucosio metabolizzato, il team ha rimosso due proteine chiave dalle cellule utilizzando l'editing genico CRISPR. Una delle proteine consente ai neuroni di importare il glucosio e l'altra è necessaria per la glicolisi, la via principale attraverso la quale le cellule tipicamente metabolizzano il glucosio. La rimozione di una di queste proteine ha fermato la scomposizione del glucosio nei neuroni umani isolati.
«Questa è la prova più diretta e chiara che i neuroni stanno metabolizzando il glucosio attraverso la glicolisi e che hanno bisogno di questo carburante per mantenere i normali livelli di energia», afferma il dottor Nakamura, che è anche professore associato presso il Dipartimento di neurologia dell'UCSF.
Alimentare l'apprendimento e la memoria
Il gruppo di Nakamura si è poi rivolto ai topi per studiare l'importanza del metabolismo neuronale del glucosio negli animali vivi. Hanno ingegnerizzato i neuroni degli animali, ma non altri tipi di cellule cerebrali, in modo che non avessero le proteine necessarie per l'importazione di glucosio e la glicolisi. Di conseguenza, i topi hanno sviluppato gravi problemi di apprendimento e memoria mentre invecchiavano.
Inoltre, il dottor Ken Nakamura spiega che «Ciò suggerisce che i neuroni non solo sono in grado di metabolizzare il glucosio, ma si affidano anche alla glicolisi per il normale funzionamento. È interessante notare che alcuni dei deficit che abbiamo visto nei topi con glicolisi compromessa variavano tra maschi e femmine», aggiunge. «Sono necessarie ulteriori ricerche per capire esattamente perché è così».
La dottoressa Myriam M. Chaumeil, PhD (3), professoressa associata presso UCSF e co-autrice corrispondente del nuovo lavoro, ha sviluppato approcci di neuroimaging specializzati, basati su una nuova tecnologia chiamata carbonio-13 iperpolarizzato, che rivelano i livelli di alcuni prodotti molecolari. L'imaging del suo gruppo ha mostrato come il metabolismo del cervello dei topi è cambiato quando la glicolisi è stata bloccata nei neuroni.
Ella spiega puntualizza che «Tali metodi di neuroimaging forniscono informazioni senza precedenti sul metabolismo cerebrale. La promessa dell'imaging metabolico per informare la biologia fondamentale e migliorare l'assistenza clinica è immensa; resta ancora molto da esplorare».
I risultati dell'imaging hanno contribuito a dimostrare che i neuroni metabolizzano il glucosio attraverso la glicolisi negli animali viventi. Hanno anche mostrato il potenziale dell'approccio di imaging di Chaumeil per studiare come cambia il metabolismo del glucosio negli esseri umani con malattie come l'Alzheimer e il Parkinson.
Infine, la professoressa Nakamura ed i suoi collaboratori hanno sondato il modo in cui i neuroni si adattano quando non sono in grado di ottenere energia attraverso la glicolisi, come potrebbe accadere in alcune malattie del cervello.
Si è scoperto che i neuroni usano altre fonti di energia, come la relativa molecola di zucchero galattosio. Tuttavia, i ricercatori hanno scoperto che il galattosio non era una fonte di energia così efficiente come il glucosio e che non poteva compensare completamente la perdita del metabolismo del glucosio.
«Gli studi che abbiamo condotto hanno posto le basi per una migliore comprensione di come il metabolismo del glucosio cambia e contribuisce alla malattia», afferma Nakamura.
Il suo laboratorio sta pianificando studi futuri su come il metabolismo neuronale del glucosio cambia con le malattie neurodegenerative in collaborazione con il team di Chaumeil e su come le terapie basate sull'energia potrebbero colpire il cervello per potenziare la funzione neuronale.
Il documento “Neurons Require Glucose Uptake and Glycolysis In Vivo” è stato pubblicato online sulla rivista Cell Reports il 6 aprile 2023.
I primi autori sono Huihui Li e Yoshitaka Sei di Gladstone e Caroline Guglielmetti di UCSF. Altri autori sono Misha Zilberter, Lauren Shields, Joyce Yang, Kevin Nguyen, Neal Bennett, Iris Lo e Yadong Huang di Gladstone; Lydia M. Le Page, Brice Tiret, Xiao Gao e Martin Kampmann dell'UCSF; Talya L. Dayton e Matthew Vander Heiden del Massachusetts Institute of Technology; e Jeffrey C. Rathmell del Vanderbilt University Medical Center.
Il lavoro è stato supportato dai National Institutes of Health (RF1 AG064170, R01 AG065428, AG065428-03S1, R01 NS102156, R21 AI153749 e RR18928), National Institute on Aging (R01 AG061150, R01 AG071697, P01 AG073082, R01 CA1635,653 R01 DK105550), l'UCSF Bakar Aging Research Institute, l'Alzheimer's Association, un Bright Focus Foundation Award, un Berkelhammer Award per l'eccellenza nelle neuroscienze e un Ben Barres Early Career Acceleration Award della Chan Zuckerberg Initiative Neurodegeneration Challenge Network.
Gladstone Institutes è un'organizzazione di ricerca sulle scienze della vita indipendente e senza scopo di lucro che utilizza la scienza e la tecnologia visionarie per superare le malattie. Fondata nel 1979, si trova nell'epicentro dell'innovazione biomedica e tecnologica, nel quartiere Mission Bay di San Francisco. Gladstone ha creato un modello di ricerca che sconvolge il modo in cui viene fatta la scienza, finanzia grandi idee e attrae le menti più brillanti. (4)
Riferimenti:
(1) Ken Nakamura
(2) Neurons require glucose uptake and glycolysis in vivo
Descrizione foto: Scienziati di Gladstone e UCSF hanno fatto luce su come esattamente i neuroni consumano e metabolizzano il glucosio, il che potrebbe avere implicazioni per la comprensione delle malattie neurodegenerative. Visti qui sono Ken Nakamura (a sinistra), Yoshi Sei (al centro) e Myriam Chaumeil (a destra). - Credit: Michael Short/Gladstone Institutes.
Autore traduzione riassuntiva e adattamento linguistico: Edoardo Capuano / Articolo originale: Sugar Rush: Scientists Discover Key Role of Glucose in Brain Activity