Particelle di idrogel cariche di cristalli
I ricercatori del MIT sviluppano una nuova piattaforma di idrogel a misura di paziente per la somministrazione di farmaci biologici salvavita
I biologici, una classe di terapie derivate da organismi viventi, offrono enormi vantaggi ai pazienti che combattono malattie e disturbi impegnativi. I trattamenti basati sui farmaci biologici possono potenziare il sistema immunitario per arginare gli attacchi da infezioni o mirare a percorsi specifici per bloccare la formazione di tumori.
«Questi farmaci, che esistono solo negli ultimi 20 anni, fanno magie», afferma Amir Erfani (1), postdoc presso il Dipartimento di ingegneria chimica (ChemE) del MIT. «Possono salvare milioni di persone in tutto il mondo».
Ma l'impareggiabile efficacia dei prodotti biologici ha un costo. Possono essere difficili da somministrare, spesso richiedono lunghe infusioni endovenose presso le cliniche. Sia per i pazienti alle prese con condizioni potenzialmente letali che per tutta la vita, la prospettiva di trascorrere ore lontano da casa, ogni poche settimane, può rivelarsi estremamente scoraggiante.
Ora, un nuovo lavoro di un team del MIT in collaborazione con la società farmaceutica Merck, che ha finanziato la ricerca, suggerisce una soluzione pratica per superare la difficoltà di somministrazione dei farmaci biologici. In un recente articolo pubblicato su Advanced Healthcare Materials (2), questi ricercatori descrivono una piattaforma di idrogel per la somministrazione di anticorpi monoclonali (MAB) - un tipo di biologico - attraverso l'iniezione sottocutanea.
Erfani è l'autore principale dell'articolo. I coautori includono Jeremy M. Schieferstein, un postdoc in ChemE al momento dello studio, ora scienziato senior presso Elektrofi; Apoorv Shanker, postdoc in ChemE; Paula Hammond, Professore Istituto e capo di ChemE; e Patrick S. Doyle, professore di ingegneria chimica Robert T. Haslam (1911), nonché ricercatori Merck.
«Questo è un traguardo importante», afferma il professor Patrick S. Doyle (3). «Siamo sulla buona strada per trasformare la prossima generazione di trattamenti con anticorpi monoclonali e altri tipi di terapie».
Anticorpi di test più elevati
A differenza della maggior parte dei farmaci convenzionali che sono formulati chimicamente e composti da piccole molecole, i biologici sono catene tentacolari e indisciplinate di proteine, zuccheri e segmenti di DNA, geneticamente modificati da fonti viventi. Queste molecole organiche giganti non si prestano al tipo di imballaggio pulito e denso che si trova tipicamente nelle pillole sintetizzate o nelle sospensioni iniettabili.
Prendi il MAB su cui si sono concentrati Amir Erfani e Patrick S. Doyle, chiamato Pembrolizumab, o Pembro in breve. Questo anticorpo unico si lega a un recettore associato alla mediazione delle risposte immunitarie alle cellule tumorali e viene utilizzato in una gamma di tumori a volte intrattabili. Pembro viene normalmente somministrato in una soluzione diluita per via endovenosa per diverse ore per raggiungere il tipo di concentrazioni richieste per essere efficace. (Merck ha brevettato questa formulazione del farmaco come Keytruda.)
«Quando provi a concentrare le formulazioni esistenti, la viscosità delle molecole cresce in modo astronomico», afferma Doyle. «In un punto critico, iniziano quasi a provare sentimenti l'uno per l'altro e interagiscono per diventare una specie di pasta». Costrette insieme, le molecole di Pembro diventano instabili e cambiano la loro struttura, minando le loro proprietà terapeutiche.
Quindi il team di ricercatori di Doyle del Soft Matter Engineering Group ha iniziato a creare una versione di Pembro che potesse essere iniettata a concentrazioni sufficientemente elevate per essere efficace, ma in volumi sufficientemente piccoli da essere somministrata comodamente e rapidamente appena sotto la pelle (la seconda preferenza di maggior parte dei pazienti e dei medici, dopo aver ingerito una pillola). Con esperienza in materia di flusso, microfluidica e formulazioni farmaceutiche, il laboratorio era ben attrezzato per la sfida.
Seguire la corrente
«Questo MAB è estremamente appiccicoso e delicato e dovevamo trovare un modo per far muovere liberamente le sue molecole all'interno di una siringa», afferma Erfani. «L'intuizione che abbiamo avuto è stata quella di utilizzare particelle di idrogel, realizzate con biopolimeri a base di zucchero e amanti dell'acqua che forniscono un ambiente piacevole in cui una proteina sarà molto felice», afferma Doyle. «Li avevamo usati per altre applicazioni e sapevo che se fossimo riusciti a renderli abbastanza piccoli, avrebbero potuto passare attraverso un ago senza ostruirlo».
I ricercatori sapevano dalla letteratura sulla tossicità che le loro capsule di idrogel sarebbero state biocompatibili e si sarebbero comportate in una siringa. «Le particelle di idrogel sono schiacciate e possono rotolare l'una sull'altra e fluire effettivamente», afferma Erfani. «Sembrava una navigazione chiara per incorporare molecole di pembro alla giusta densità per un'iniezione sottocutanea da uno a due millimetri. Ma, come tanto in ingegneria, il diavolo si è rivelato essere nei dettagli».
«È stato complicato mantenere intatto l'anticorpo durante il processo di fabbricazione e quindi garantire che potesse essere biologicamente efficace poiché si disperdeva correttamente sotto la pelle», afferma Doyle. «Qualsiasi deviazione dalla precisa formulazione del Pembro integrato nelle capsule di idrogel morbido potrebbe rendere il MAB inefficace, o peggio».
In una serie di esperimenti durati quasi cinque anni, il laboratorio di Doyle ha sperimentato per ottenere il giusto equilibrio di caratteristiche. I loro studi si basavano su un dispositivo fatto in casa che emette una soluzione di biopolimero e cristalli di pembro insieme prima nell'aria e poi in un bagno dove si fondono in perline.
«Abbiamo testato molte variabili nel nostro spazio di progettazione», afferma Erfani, «comprese diverse concentrazioni di pembro, la composizione e il pH delle soluzioni polimeriche. «L'obiettivo non era solo lo sviluppo di un farmaco nel nostro laboratorio, ma lo sviluppo di un processo che potesse essere facilmente adattato alla produzione farmaceutica». Con il suo precedente background industriale nello sviluppo di tipi di MAB in una struttura stabile e cristallina, Erfani ha contribuito a spingere il team oltre il traguardo. «Non solo ha portato tutta questa chimica fisica nel processo, ma ha capito il progetto sperimentale e come eseguirlo», afferma Doyle.
Un'ampia piattaforma
I ricercatori stanno ora mettendo alla prova la loro formulazione di pembro attraverso prove in vivo, con l'obiettivo dell'approvazione della Food and Drug Administration statunitense nei prossimi anni. Ma Doyle e il suo gruppo hanno obiettivi più ampi per la piattaforma di idrogel che hanno inventato. «Riteniamo che questa piattaforma sia indipendente dal MAB, il che significa che possiamo ottenere molte molecole diverse formulate con la giusta concentrazione e fluidità», afferma. «Questo è un grosso problema».
Tra le possibilità che Doyle immagina c'è un rilascio lento e prolungato delle particelle di idrogel contenenti MAB - pensate settimane - dopo l'iniezione. La piattaforma potrebbe ospitare altri tipi di molecole, come le citochine, per amplificare la risposta immunitaria o mirare a specifici percorsi del cancro. Gli idrogel potrebbero anche incorporare due tipi di farmaci che migliorano le proprietà reciproche.
Erfani sottolinea i potenziali impatti sociali della piattaforma. «La nostra tecnologia offre la possibilità di migliorare l'accessibilità dei trattamenti riducendo la dipendenza del paziente dagli ospedali», afferma. «Sostituire le sessioni IV con meno iniezioni singole libererebbe tempo nelle cliniche per più pazienti, incoraggerebbe una maggiore compliance e abbasserebbe anche il prezzo del farmaco, osserva. Le persone potrebbero un giorno amministrare le proprie iniezioni a casa».
Il dottor Erfani è particolarmente incuriosito dall'idea di spostare molti più farmaci su questa piattaforma, compresi alcuni che sono morti all'inizio dello sviluppo. «Ci sono aziende farmaceutiche che hanno rinunciato perché non potevano essere formulate in concentrazioni sufficientemente elevate», dice. «Non sarebbe entusiasmante riutilizzare un farmaco salvavita e riportarlo sul mercato?»
Riferimenti:
(1) Amir Erfani
(3) Patrick S. Doyle
Descrizione foto: Particelle di idrogel caricate con cristalli del farmaco immunoterapico antitumorale pembrolizumab. - Credit: Massachusetts Institute of Technology.
Autore traduzione riassuntiva e adattamento linguistico: Edoardo Capuano / Articolo originale: A shot in the arm